杨博奏请免除被敌寇占领的地方的租税，于是招募其中的壮丁做义勇，分别隶属各将官。杨博根据边驻守军不习车战，无法阻挡敌骑驰突的状况，奏请建造偏箱一百辆，分左、右卫车，御敌时可互相声援。大同边墙年久失修，杨博即组织军民，急速修缮，改善守备设施。为保障紫荆关和明朝历代皇帝陵寝的安全，杨博一面派兵严守银钗、马驿各山岭，一面加强居庸关南山的守备。为了堵绝蒙古人进入山西的通路，又修缮阳神等地的边墙和壕堑，在大同牛心山等地，筑成城堡九座、墩台九十二座，连接大同左卫的高山站，直抵大同镇城。同时疏浚了两条各长十八里的大壕、六十四条小壕，耗费五十天时间完工，受到朝廷嘉奖赏赐。

世宗几度想将杨博召回，又顾虑边境，便询问严嵩，严嵩一向不喜欢杨博，奏请命江东暂署兵部事务，等待防秋完毕后再慢慢计议，于是不召杨博，防秋完毕后，加封为太子太保，依然留任镇守。哱素把伶和叛人了都记等几度拥轻骑袭扰边关，杨博先后设计将其擒获，并几次派出骑兵袭击敌军，敌军稍稍迁移营帐。杨博倡议修筑前总督翁万达所创设的边墙，招回被敌军劫掠的百姓一千六百多人，又奏请疏通宣府、大同荒田的水利设施，少征租税，朝廷准奏，改任蓟辽总督。防秋再次完毕后，朝廷打算召回杨博，吏部尚书吴鹏不赞成，郑晓当时署理兵部事务，争辩道：“杨博在蓟、辽则蓟、辽安定，在兵部则九边都得平安。”杨博于是被召回，加封少保。

世宗曾对内阁大臣说：“自从杨博入朝，朕常常忧虑边关，与杨博议论让他预先谋划。”杨博进言：“当今九边，蓟镇最重要。臣奏请陛下敕令边臣驱逐大同的敌军，使他们不能接近蓟，宣、大诸位将领从独石侦察情况，在黄花、古北诸要害预先设防，不使一骑入关，便是首功。”世宗称是。

敌军拥众窥视蓟州，声称要进犯辽阳，蓟辽总督杨选率师东进，杨博传檄制止，又亲自给他写了三封信，杨选最终未听从意见。杨博抚摩着案几叹息：“败了啊！”紧急征兵增援，敌军已击溃墙子岭守军，进犯通州，世宗叹息道：“庚戌年的事情又重现了。”几路兵马先后赶到。任命宣、大总督江东统帅文武大臣分路驻守皇城、京城，镇远侯顾寰把京营兵分布在城内外，敌军受阻后向东而去，蹂躏顺义、三河，大肆劫掠之后退去。援兵不发一箭，沿途击毙零散的敌骑或伤残之敌报称首功，世宗怏怏不乐，告诉杨博说：“敌贼饱掠而去，以后怎么惩戒？”便诛杀了杨选。杨博担忧自己，而徐阶全力保护，世宗念及杨博之前的功绩，没有治罪，此后很久，杨博改任吏部尚书。

穆宗根据世宗的遗诏，录用曾因劝谏而被治罪的大臣们，死者都受赠赐抚恤。当时统计众吏，山西人没有一人被罢免，给事中胡庆嘉弹劾杨博庇护同乡，杨博接连上疏请求退休。朝廷抚慰挽留，而且对舆论进行了驳斥，在一品官任上三次满考后，杨博升为少傅兼太子太傅。

穆宗打算巡游南海子，杨博率领同僚劝谏；御史詹仰庇因直言被罢免，杨博进行争辩；屯盐部御史庞尚鹏遭议论，杨博提议挽留他，因此违背穆宗之意，便称病归乡。尚书刘体乾等上奏求留杨博未果。大学士高拱执掌吏部时，举荐杨博堪为将才。穆宗下诏令他任吏部尚书兼理兵部事务。杨博陈述蓟、昌战守的方针策略，称：“言官认为居守城墙是胆怯，这话可以听听，其实没有什么效果。在墙外迎击，害占七成利为三成；在墙内格斗，利占一成害为九成。凭借城墙据守，称为先抵战场等待敌人。名义称守，实际上是战。臣任部督，曾抗拒打来孙的十万之余，认为应当毫无疑虑地据守城墙。”因此陈述明确呼应与援、申明驻守、安排京营、晓谕少数部族、修正内治等事，穆宗全都听从他的意见。

高拱罢官，改派杨博负责吏部，晋升少师兼太子太师，因功录一子为国子生，赏赐甚多。杨博在夕月坛分祭夜明之神和天上诸星宿时突然发病，回府后便请求致仕归里，几次坚持后才获明神宗准许，朝廷派其子杨俊民、杨俊卿同行侍奉。在家乡逝世，享年六十六岁，神宗听闻后为其辍朝一日，赠太傅，谥号襄毅，任命杨博子一人为中书舍人，死后徐阶为其撰神道碑铭。

杨博，魁梧丰壮，遇事能安闲处置，有胆识、度量，被严世蕃称为“天下三才”之一。出入朝廷四十多年，始终以兵事著称，著有《虞坡集》及各类奏议共八十四卷。