王莽掌权之初，虽然得到了一部分人的拥护，但也遭到不少人的反对。王莽进京时曾召请新都相孔休，想任命他为国师，被孔休杜门谢绝。大司空彭宣、王崇，光禄大夫龚胜，太中大夫邴汉等也请求乞骸骨，谢官归里。以后，在他专权期间，一面大封其亲信，多达395人，一面将刘氏宗族诸侯王32人，王子侯181人废黜，其代汉野心逐渐暴露。因此，刘氏宗族及、贵族官僚相继起兵反抗是必然的。居摄元年（公元6年），安众侯刘崇率百余人攻宛，因人少失败。

居摄二年（公元7年）九月，东郡太守翟义打出为国讨贼，以安社稷的旗号，起兵十余万，立严乡侯刘信为天子，三辅二十三县十余万人起而响应。王莽闻讯后，连忙派关东甲卒前往镇压，闹得首都周围十分紧张，直到第二年二月，才将翟义等人的反抗镇压下去。

居摄三年（公元8年）九月，期门郎张充等六人密谋劫杀王莽，拥立楚王，事发后被诛杀。新朝建立后，反莽活动仍没有停止。

始建国元年（公元9年）四月，徐乡侯刘快率数千人起兵。真定人刘都等密谋举兵造反，事泄被诛。这些反莽活动，开始十分微弱，且被相继镇压下去，但却表明，刘氏宗族及一部分地主官僚与王莽的矛盾已经开始激化，在逐渐积累，随时如火山一样爆发。与此同时，下层普通百姓的反抗活动也层出不穷，让军队劳于奔命。

王莽改制没有解决西汉末年以来的土地兼并以及流民问题。相反，由于他兴师动众讨伐匈奴和周边少数民族，大兴土木，还大大加重了老百姓的赋税、徭役负担，甚至造成成千上万的百姓死于非命。例如征句町时，王莽发吏民二十万，因军粮前后不相及，士卒饥疫，三岁余死者数万人。人祸加上天灾，使土地荒芜，物价腾贵，米价由汉文帝时的每石数十钱涨至二千钱。到王莽末年，更达到了每斛价值黄金一斤。天灾人祸迫使百姓流落他乡，人相食的惨状史不绝书。面对这种现象，王莽无计可施，竟然异想天开，派人教流落关中的饥民“煮木为酪”。这种悲惨的生活，怎么能使百姓不铤而走险，揭竿而起呢！

始建国三年（公元11年），各地百姓苦于新莽政权频繁的征发，相继弃城郭流亡为盗贼，其中并州（山西大部及河北、内蒙一部）等边境地区尤甚。